科技日報記者 陳曦 通訊員 朱蕓
“癌中之王”胰腺癌面對治療之所以“刀槍不入”，其主要原因就是它是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內部形成了重度乏氧和免疫抑制性微環(huán)境。為什么胰腺癌能在如此惡劣的環(huán)境中活得“安逸”，科學家們一直針對胰腺癌的微環(huán)境進行深入研究。
日前，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心的郝繼輝課題組，通過臨床及實驗數據發(fā)現(xiàn)，BZW1分子在維持胰腺癌腫瘤細胞在低糖乏氧微環(huán)境中存活、生長起到關鍵作用。該研究揭示了胰腺癌代謝過程中的關鍵調控基因，闡明了胰腺癌應答低糖乏氧環(huán)境的新機制，提出了胰腺癌的治療新靶點。其研究成果近日發(fā)表于國際消化病學術雜志《胃腸病學》上。
BZW1是影響胰腺癌代謝的關鍵靶點
低糖乏氧微環(huán)境是胰腺癌的特征性微環(huán)境，影響著腫瘤細胞發(fā)生轉移、耐藥等多種惡性行為。乏氧誘導因子1（HIF1）、MYC等信號通路是腫瘤應答低糖乏氧微環(huán)境中的重要調控信號，實體腫瘤細胞通過復雜的調控網絡來調控這些信號通路，從而應答低糖乏氧微環(huán)境。“闡明這些調控網絡有助于闡明胰腺癌生長的分子機制從而發(fā)掘新的胰腺癌治療靶點。”郝繼輝介紹。
近20年來，郝繼輝教授團隊一直針對胰腺癌乏氧微環(huán)境進行探索，揭示了其中的部分關鍵調控機理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境上調乏氧誘導因子HIF-1，從而激活胰腺癌細胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關鍵分子的轉錄水平表達，進而影響胰腺癌細胞凋亡、侵襲轉移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學行為，最終促進胰腺癌進展。
在此研究中，郝繼輝課題組通過一系列的生物信息學的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個新的促進胰腺癌生長的關鍵基因——BZW1。研究者發(fā)現(xiàn)BZW1在胰腺癌腫瘤組織及細胞內呈高表達，其表達水平影響著腫瘤的大小及腫瘤的分期，BZW1表達水平越高患者生存時間越短。
BZW1促進腫瘤細胞適應低糖乏氧微環(huán)境
“在低糖乏氧微環(huán)境下，BZW1的表達水平對維持腫瘤的存活、生長起到了決定性的作用。”郝繼輝解釋，BZW1蛋白能夠增加HIF1α和c-MYC的在胰腺癌細胞內的含量，從而增加腫瘤細胞的糖酵解代謝水平（糖酵解是細胞將葡萄糖轉化為丙酮酸的代謝途徑）。其機制如下：BZW1蛋白可以通過促進eIF2α和PERK的結合，促進eIF2α蛋白發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化的eIF2α通過促進內部核糖體進入位點（IRES）依賴的特殊的蛋白翻譯過程，進而促進了HIF1α和c-MYC的蛋白生成水平。
有望成為治療胰腺癌新靶點
研究人員還通過臨床資料分析及動物實驗研究，探索性研究了BZW1分子相關的臨床轉化應用前景。
“我們通過對小鼠移植瘤模型及類器官模型研究發(fā)現(xiàn)，BZW1分子能顯著促進了腫瘤細胞的生長及抗凋亡。”郝繼輝介紹，“我們又回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后發(fā)現(xiàn)，癌細胞中BZW1含量越高，癌細胞生長越活躍，患者的生存期越差。這些結果提示BZW1的含量可作為胰腺癌患者生存期的判斷指標。”
另外，研究人員在小鼠身上測試了eIF2α磷酸化抑制劑的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)，在BZW1高表達的胰腺癌中，癌細胞的生長受到顯著抑制，癌細胞死亡率顯著升高。這些結果揭示BZW1是一個非常有潛力的抗胰腺癌治療靶點。
郝繼輝最后總結說，本項研究工作揭示了胰腺癌應答低糖乏氧微環(huán)境的新機制，闡明了BZW1蛋白在胰腺癌生長中發(fā)揮的關鍵作用，為胰腺癌治療提供了新的靶點。
（受訪者供圖）
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