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科技日報記者 孫瑜 通訊員 王蕾
記者7月4日從首都醫科大學宣武醫院獲悉，該院賈建平團隊近日在《BMC Medicine》雜志發表研究論文，報道了阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，這是中國人首次發現的除三大已知致病基因之外的新致病基因，對AD致病機制和藥物開發具有重大意義。
為了探索國人AD的遺傳機制，賈建平教授團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網絡，登記了404個AD家系，共報道了占世界10%的中國人AD基因突變，發現了53個中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變為國際上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。
該研究在一個AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點（C.9A>T,p.T209S）并預測有很強的致病性。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。為進一步探索該突變引起AD的分子機制，利用CRISPR/Cas9系統構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，提示該突變具有較強的致病性。
該研究還發現棕櫚酰基轉移酶抑制劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。
（受訪者供圖）
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